何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进海马依赖性学习和记忆（yì）
N6-甲（jiǎ）基腺苷（gān）(m6A)是哺乳动物信（xìn）使RNA上最普遍的内部（bù）RNA修饰（shì），通过m6A特（tè）异性（xìng）结合蛋白调控修饰转录（lù）的（de）目的和（hé）功（gōng）能。在神经系统（tǒng）中，m6A数（shù）量丰富，功能多样。在之前（qián）的（de）研究中人们得知，m6A标记不同生（shēng）理过程中协调降解的mRNAs组，但是（shì），在体（tǐ）内m 6A和mRNA翻译的相关性仍然（rán）是未知的（de）。
本文中，研究人员发现，通（tōng）过结合蛋白（bái）YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马体神经元刺激反（fǎn）应的转（zhuǎn）录（lù）的蛋白翻译，从而促进（jìn）学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记（jì）忆缺（quē）陷以及海马突触传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马（mǎ）体中的（de）再表达，可以修复行（háng）为和（hé）突触缺陷，而（ér）海马体（tǐ）上（shàng）特异性精（jīng）确敲除Ythdf 1或METTL 3（其（qí）编码了（le）m6A甲基转（zhuǎn）移酶复合物中的催化（huà）组分）则重现为海（hǎi）马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合（hé）位点和（hé）m6A 结合位点确定了关键的神经元（yuán）基因。新生蛋白标记（jì）和海（hǎi）马（mǎ）体（tǐ）神经元系绳报告（gào）试验表（biǎo）明，YTHDF 1以（yǐ）神经元刺激（jī）依赖的方式促进蛋白质合（hé）成。总之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神经元（yuán）刺（cì）激的反应，这一过程有助于学（xué）习和记忆。
高表达（dá）YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对（duì）照)的AAV结构示意图。
研究（jiū）证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体（tǐ）突触（chù）的基（jī）础（chǔ）传递和LTP。YTHDF 1的存在可以（yǐ）加速新（xīn）的蛋白质合成，这是突触可塑性和（hé）记忆形（xíng）成的长（zhǎng）期变化所（suǒ）必（bì）需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋（dàn）白质合成减弱，导致（zhì）突（tū）触强化效率较（jiào）低，达到记忆形成阈值的可能性较（jiào）低（dī）。m6A对（duì）翻译的促进作用可能是通过刺激诱导（dǎo），如（rú）文中对（duì）YTHDF 1的作（zuò）用，这可能代（dài）表（biǎo）RNA甲基化（huà）依（yī）赖的（de）翻译调（diào）节的一个重要方面（miàn）。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵（qīn）袭性恶性肿（zhǒng）瘤，通常与（yǔ）激活受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突变的（de）酪氨酸激（jī）酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵（dǐ）抗是成功治疗白血病的主（zhǔ）要（yào）障碍。最常被引用的机制是获得性药物抗性突变，其损害（hài）药（yào）物结合或绕过（guò）抑制的（de）RTK信号传导。然而，这（zhè）不（bú）足以揭示药物暴（bào）露（lù）后TKI耐药性的出（chū）现相对迅速的情况。在“药（yào）物假期”之后（hòu），抗性表型（xíng）是（shì）可逆的。许多（duō）具有抗（kàng）性（xìng）的患者也（yě）仅表达天然激酶（méi）（例如，BCR / ABL）或已（yǐ）经激（jī）活平行（háng）途径，涉及癌（ái）基因的过度简（jiǎn）化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和（hé）MET）。
事（shì）实上，最近的研究（jiū）结（jié）果（guǒ）已经将（jiāng）获得性TKI耐药性与肿瘤内的细（xì）胞异质性（xìng）和表观基因（yīn）组构型的动态（tài）变异联系起来。据推（tuī）测，异质性（xìng）肿瘤细胞群（qún）中不同的表（biǎo）观遗传模式可以在细胞命（mìng）运决定基因的表达（dá）中产生多样性。通过药物选择可（kě）以迅速发展。然而，TKI抗性中关（guān）键表观（guān）遗传事件的描述远未（wèi）完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺（bǔ）乳动物（wù）mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（如（rú）METTL3-METTL14）安装（zhuāng），可（kě）被（bèi）去甲基化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作用尚不清楚（chǔ），但21个丰富的证据支持m6A甲（jiǎ）基化，一（yī）般来说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白质翻译，从而影响基因表达。一致地，沉默m6A甲基转（zhuǎn）移酶（例（lì）如（rú），IME4，METTL3的（de）酵母（mǔ）直（zhí）向同源（yuán）物（wù））或FTO的敲低（dī）改（gǎi）变m6A丰度，重新建模基因表达谱和（hé）/或转（zhuǎn）录物的可变剪接模式。
尽管最近（jìn）关于角色的工作m6A在各种生（shēng）物学（xué）过程中的作用，m6A甲基（jī）化是否以及如何调节（jiē）TKI选择下（xià）的细胞命（mìng）运决定仍然未知。我们假设，暴（bào）露于TKI后，m6A甲（jiǎ）基化的可逆性质使（shǐ）得携（xié）带m6A位点的一组增殖/抗凋亡癌基（jī）因上调，从而（ér）帮助细胞亚群（qún）逃避TKI介（jiè）导的（de）杀伤。为了（le）测试（shì）这一点，我们模拟并表征了不（bú）同（tóng）白血病（bìng）模型（xíng）中的TKI抗性，并直接在白血病细胞的转录组中（zhōng）定位m6A。我们的研究结（jié）果表明（míng），内在和（hé）诱导型（xíng）FTO-m6A轴作为表征白血（xuè）病细胞异质性的新标记（jì），以及白血（xuè）病细胞产生TKI抗性表（biǎo）型的广泛防御机制。我（wǒ）们的发现确定了针对FTO-m6A轴（zhóu）预防/根除获得性TKI耐（nài）药性的可行性。
研究人员的研究（jiū）结（jié）果显（xiǎn）示在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗（liáo）期间开发抗性表型取决于白血（xuè）病细胞中FTO过（guò）表达（dá）导致的m6A减少（shǎo）。这种失调的FTO-m6A轴预先存在（zài）于幼稚细（xì）胞群中，这些细胞群具（jù）有遗传同（tóng）质性，并且响应TKI处理（lǐ）是（shì）可诱导/可（kě）逆（nì）的。具有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的细（xì）胞在小鼠中（zhōng）表现出更（gèng）高的TKI耐受（shòu）性和更高的生长速率。通过（guò）FTO失活的m6A甲（jiǎ）基化的遗传或药理（lǐ）学恢复（fù）使得对（duì）TKI敏（mǐn）感的抗性细胞。
从机制（zhì）上讲，FTO依赖性m6A去甲（jiǎ）基化增强了携带m6A的增殖/存活（huó）转录物的mRNA稳定性，并随后导致（zhì）蛋（dàn）白质合成增加。我们的研（yán）究结（jié）果确定了m6A甲基化在调节细胞命运（yùn）决定中的新功能，并证明（míng）动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱动（dòng）因子，为癌（ái）症中的耐药性提（tí）供了（le）机制典型（xíng）范例。
3Cell:m6A可以控制哺（bǔ）乳动物的皮质神经元的发生
由（yóu）Mett13 / Mett14甲基转移酶（méi）复（fù）合物催化产（chǎn）生的N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是（shì）最普遍的（de）mRNA内部修饰。 m6A是（shì）否调节哺乳动物的（de）大脑（nǎo）发育是未知的。在（zài）这里，我们显示胚（pēi）胎小鼠脑（nǎo）中（zhōng）Mettl14敲除（chú）下，m6A缺失，延（yán）长了（le）神经胶质细胞的细胞周（zhōu）期（qī），并（bìng）将皮（pí）质神经发（fā）生（shēng）延伸（shēn）到出（chū）生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到（dào）了类似的现（xiàn）象。胚胎（tāi）小（xiǎo）鼠皮层的m6A测序显示，m6A主（zhǔ）要富（fù）集（jí）在转录因子，神经发生，细胞周期和神经元（yuán）分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进一步的分析发现皮（pí）质神经（jīng）干细（xì）胞中以前未被认（rèn）可的转录模式中（zhōng），m6A信号也调节前脑（nǎo）组织中的人皮（pí）质神经发生。小鼠与人类皮质神经发（fā）生（shēng）之间的m6A-mRNA全基因组（zǔ）的比较，揭示了人特异性m6A标记的转录本与脑障碍风（fēng）险基因（yīn）相（xiàng）关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞的（de）细胞周期延长；
经过比较小鼠（shǔ）及人类的（de）m 6 A图谱，呈现出（chū）保守及独特性（xìng）；
m 6 A促进标记（jì）的神经发生相关的转（zhuǎn）录本被延迟（chí）降解；
转录（lù）本的提前印（yìn）记（jì）对于神（shén）经元的发生（shēng）是（shì）必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介（jiè）导的差异m6A，m6Am和（hé）m1A去甲（jiǎ）基化
已（yǐ）经（jīng）提出脂肪（fáng）量和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基（jī）因组关联研究（GWAS）与（yǔ）人类肥胖相关联（lián）。已显示FTO的遗传变异（yì）与食物摄（shè）入增加有关，而FTO中的功能丧失（shī）突变导致（zhì）严重（chóng）的生长（zhǎng）迟缓和CNS缺陷。
由于这些有趣的表型，已经（jīng）广泛致力（lì）于鉴定（dìng）底物和理解FTO的生（shēng）物学功能（néng）。FTO被鉴定为（wéi）第一种RNA去（qù）甲（jiǎ）基化酶，其在体外和细胞中催化mRNA中（zhōng）N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知（zhī）m6Am的（de）m6A部分（fèn）是（shì）FTO的体外底物，最近的研（yán）究表明m6Am通过（guò）阻止（zhǐ）DCP2介（jiè）导的脱帽（mào）和microRNA介导（dǎo）的mRNA降解来稳定mRNA。然（rán）而，FTO去（qù）除m6Am的功能（néng）相（xiàng）关性尚未得到（dào）充分（fèn）探（tàn）索（suǒ）。
在该项（xiàng）研（yán）究（jiū）组中，何川（chuān）研（yán）究（jiū）组证实FTO可以从（cóng）纯化的多腺苷酸化RNA中有效地（dì）去甲基（jī）化m6A和m6Am。何川研究组发现（xiàn）细胞核（hé）和（hé）细胞质（zhì）中的FTO定（dìng）位在（zài）细胞（bāo）类型（xíng）之间变化，并且FTO在细胞核和细（xì）胞（bāo）质中具有不（bú）同的底物库（kù）。何川研究组进一步鉴定了FTO的其他（tā）RNA底物，包（bāo）括tRNA中的N1-甲基腺（xiàn）苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以（yǐ）及小核RNA（snRNA）中的（de）内部和帽m6Am。该研究提供了迄今为止FTO介导（dǎo）的RNA去甲基（jī）化（huà）的最全面的（de）景（jǐng）观。它揭示了（le）由FTO介（jiè）导的核与细胞质去甲基化所（suǒ）赋（fù）予的先前未被认（rèn）可的空间调节，其对靶RNA发挥不同的作（zuò）用（yòng）。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是（shì）子（zǐ）宫（gōng）内膜癌的致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍的（de）信使RNA修（xiū）饰形式。这种修改（gǎi）是可逆的（de），其生物学效应主（zhǔ）要是通过“写入”、“橡（xiàng）皮”和“读取”蛋白来介导的（de）。所谓的“写入”复合物（wù），核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调控（kòng）因子亚单元，作（zuò）用是催化m6mRNA甲基化。至少有两种橡（xiàng）皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基化的逆（nì）反应。m6甲基（jī）化（huà）的转录被（bèi）读取器蛋（dàn）白质（zhì）锁（suǒ）识别，该（gāi）蛋白可以调节mRNA前处（chù）理、翻译和退化（huà）。在（zài）哺乳动（dòng）物中，m6A依赖（lài）的mRNA调节是必不可少的。m6A甲基（jī）化（huà）的缺陷（xiàn）影响很（hěn）多的生物过（guò）程。特（tè）别的（de）是，m6A mRNA甲基化通过影响（xiǎng）细（xì）胞分化过程中mRNA的转换而调节干细胞的自我更新和（hé）分化，并在（zài）胚胎发育过程中对转录组的转换起重要作用。与这（zhè）些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响多种（zhǒng）癌症发生和发（fā）展的途径。
m6mRNA甲基化（huà）对干细胞和癌细（xì）胞生长和增殖有着重（chóng）要影响。不过（guò），m6A甲基化如（rú）何（hé）影响细胞生长，哪（nǎ）些基（jī）础途径和机制介导这些变化仍（réng）未完（wán）全阐明。本文研究子（zǐ）宫（gōng）内膜癌（ái）中的（de）这个问题，其中测序研究发现了m6A甲（jiǎ）基转移酶亚基METTL 14的（de）频繁突变（biàn）。研究人员发现与对应（yīng）的正常（cháng）子宫内膜相比，约有70%的子宫内（nèi）膜肿瘤细胞中m6A甲基化有减少（shǎo）的趋势。这（zhè）些减（jiǎn）少的m6A甲基化可能是（shì）由（yóu）METTL 14的突变或降低METTL 3甲基转移（yí）酶的表达（dá）。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内（nèi）膜癌（ái）细（xì）胞中（zhōng）的水平，可（kě）促进体（tǐ）外和活体细胞增殖和致瘤（liú）性。子宫内（nèi）膜癌患（huàn）者肿瘤（liú）和细胞（bāo）系的m6A -seq特征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以通过改变影响AKT信号通路的关键酶的表达来（lái）促进细胞增殖。抑制（zhì）AKT活化可以逆转m6A甲基化减少引起的增殖（zhí）增加。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫（gōng）内（nèi）膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作（zuò）为（wéi）AKT信号调节（jiē）因子。
正常（cháng）子宫内膜（左）和子（zǐ）宫内膜癌（右）
这（zhè）些发（fā）现可能适用于子宫（gōng）内膜（mó）癌以外由AKT信号增强所导致的其他癌（ái）症。其他类型可以通过（guò）AKT激活的（de）肿瘤可以利用异常的（de）RNA甲基（jī）化来获得生存和生（shēng）长优势。事实上，也（yě）有其他研究观（guān）察到干细胞和癌（ái）细（xì）胞的增殖随（suí）着m6A甲（jiǎ）基化的减少而（ér）增加（jiā）。当这篇论文（wén）被审查时（shí），据报道，m6A甲基化会影响AML中（zhōng）AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分化。虽然本文的结果表明m6A甲基化促进子宫内膜肿瘤发生，其他癌（ái）症也与（yǔ）METTL 3高表达和m6A甲（jiǎ）基化（huà）增加有关，也可能涉（shè）及不同（tóng）的机制。然（rán）而，我们的结果表明，通过m6A甲基（jī）化调节AKT的活性，可能是一种影（yǐng）响一系列（liè）其他生物过（guò）程的一般（bān）生长控制机制（zhì），这将是未来探索（suǒ）的一个（gè）新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化（huà）和小鼠胚（pēi）胎干细胞（bāo）自（zì）我更新
基因表达调控是生命（mìng）活动（dòng）的（de）核（hé）心事件之一。RNA化学修饰是基因表达（dá）调控（kòng）的重（chóng）要（yào）手段。RNA m6A修饰广泛存在（zài）于病毒、细菌、单细胞生物和（hé）酵母（mǔ）等多个物（wù）种中，是真核生物mRNA上发生最为广（guǎng）泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪（jiǎn）接加工、转（zhuǎn）运以及翻译等（děng）一系列mRNA加工代谢（xiè）过程，对mRNA的（de）命运决（jué）定（dìng）发挥重（chóng）要作（zuò）用。越来越（yuè）多（duō）的科学（xué）证据显（xiǎn）示mRNA m6A修（xiū）饰在细胞分化、生物个（gè）体发育及癌症（zhèng）疾（jí）病发生等一系列（liè）生（shēng）命过程中具有重要作用，成为近年（nián）来表观转录组（zǔ）学（xué）的研究热点之（zhī）一。
Zc3h13调节mESCs中（zhōng）的mRNA m6A
哺乳动物细胞中约（yuē）25%的（de）mRNA有m6A修饰，围绕该修（xiū）饰的甲基转移酶复合物、去甲基转（zhuǎn）移酶（méi）和识（shí）别蛋白的研究较多，但是参与（yǔ）该修饰（shì）的调控蛋白以及该（gāi）修饰的（de）位（wèi）点特（tè）异（yì）性调控机制依然不（bú）完（wán）全（quán）清（qīng）楚。在（zài）该论文中，研究者报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成员。研究（jiū）发现，在小鼠胚胎干细胞中抑制（zhì）Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降（jiàng）低，且这些下降的m6A主（zhǔ）要发生在（zài）mRNA的3’端非（fēi）编码区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和（hé）Hakai的核定位
此前，有报道显示Zc3h13存在于一个进（jìn）化（huà）上保守的复合（hé）物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者在探讨Zc3h13对m6A调控的（de）分子（zǐ）机制研究中发（fā）现Zc3h13对m6A的调节是通过控制（zhì）复合（hé）物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用的。抑制Zc3h13表达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白（bái）发（fā）生由细胞核向细胞质的（de）转（zhuǎn）移，同时伴随甲基（jī）转移酶Mettl3和Mettl14蛋（dàn）白核内组分的减少，从而抑制m6A的形（xíng）成。
Zc3h13丧失损害mESC自（zì）我更新（xīn）
有意思的是（shì），在细胞中敲低（dī）WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响，这提（tí）示了Zc3h13在该复合物的细胞定位中（zhōng）具（jù）有独（dú）特（tè）的作用；同（tóng）时，也为揭示m6A 修饰的（de）特异（yì）调控机制提供了线索。此外，研究者还发（fā）现敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎（tāi）干细胞的自（zì）我更新潜能并促进细胞（bāo）的分（fèn）化，为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞的多（duō）潜能性提供了进一步的（de）证据和线索。
文章模型
复旦大学（xué）刁建（jiàn）波副研究员、施扬教授（shòu）、石雨江教授和芝加哥大学何川（chuān）教授（shòu）为论文的共同通讯（xùn）作者（zhě）。复旦大学生物医（yī）学研究（jiū）院博士研究（jiū）生温菁、吕瑞途（tú）和博士后（hòu）马（mǎ）红辉（huī）为论文的共同（tóng）第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟（qiǎng）甲（jiǎ）基胞嘧啶（dìng）在循环无细胞DNA中的特（tè）征是（shì）人类癌症的诊断（duàn）生（shēng）物标（biāo）志物
DNA修饰如5-甲基（jī）胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺乳（rǔ）动物基因表达（dá）的（de）表观遗（yí）传学标记。鉴于（yú）它们在（zài）人类基因组中的（de）广泛分布（bù）特（tè）性，与基因表达密切相关和高度的（de）化学稳定性，这（zhè）些DNA表（biǎo）观遗传（chuán）标（biāo）记可以作为癌症诊断的理想生物标志物。利用高度敏感和选（xuǎn）择性的化学标记技术，何（hé）川（chuān）等人在这里收集了最近诊断患有（yǒu）结直肠癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来自90个（gè）健（jiàn）康个体的正常组（zǔ）织样品，进行对（duì）循（xún）环（huán）无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现（xiàn）5hmC主要分布在转录（lù）活性区域，与开放的染色质和活性组蛋白修饰相一致。在cfDNA中（zhōng）鉴定出可靠的癌症相关（guān）的5hmC标签，这（zhè）是（shì）特定癌（ái）症类型的特征。基（jī）于5hmC的循环cfDNA生物（wù）标志（zhì）物对结肠（cháng）直肠癌和胃癌具（jù）有高度（dù）预测性，优于常规生物标志物，与来自组织活检的5hmC生物标志（zhì）物相当。因此，这种新（xīn）的（de）策（cè）略可以导致从血（xuè）液样本的分析中发展（zhǎn）有效的，微创的癌症诊断和预后方法。
癌细（xì）胞释放DNA到（dào）血液
胞嘧啶甲基（jī）化（形成5-甲（jiǎ）基胞嘧啶，5mC）是影响基因表达的公认的（de）表观遗传学（xué）修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动物（wù）发育和细胞分化以及癌症（zhèng）发生，进展（zhǎn）和治（zhì）疗反应过程（chéng）中广泛使用【3,4】。哺乳动物（wù）基因组中的活性去甲（jiǎ）基化是由将5mC修饰氧化（huà）为5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步（bù）转化（huà）为5-甲（jiǎ）酰基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧啶（dìng）（5caC）的TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中（zhōng）间”5hmC不（bú）仅（jǐn）标志着活跃的去甲基（jī）化，而且还是一个相对稳定的DNA标记，具有不同的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳（rǔ）动物细胞和组织中最（zuì）近的全基（jī）因组（zǔ）测序（xù）图谱支持其作为基因表达的标记（jì）的作（zuò）用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的变（biàn）化与基（jī）因表达（dá）水平（píng）的变化（huà）相关【22,23】。
高（gāo）通量测序
来（lái）自循环血液（yè）中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的（de）发现对临床具有（yǒu）革（gé）命性的潜在应（yīng）用【24】。基于液（yè）体活（huó）检（jiǎn）的生物标志物和（hé）检测工具与现有的诊断和预后方法相比具有显著的优势，包括微创。因此，他（tā）们具有成本效（xiào）益的潜力，可以促进更（gèng）高的（de）患者依从（cóng）性（xìng）和（hé）临（lín）床（chuáng）便利性，从而实现动（dòng）态监（jiān）测【25】。
人（rén）类癌症的cfDNA中，检测（cè）5hmC的生物标志物
肿（zhǒng）瘤（liú）相关的cfDNA体细胞突变已经（jīng）显示与（yǔ）肿瘤组织共享（xiǎng），尽管低（dī）的突变频率和缺乏来源组（zǔ）织（zhī）的信息（xī）阻碍了检测的敏（mǐn）感（gǎn）性。 5mC和5hmC来自液体活组织检（jiǎn）查的cfDNA可以作为平行或更有价（jià）值（zhí）的生物标志物，用于人类疾（jí）病的非侵（qīn）入性诊断和（hé）预后，因为它们概括了相关细胞（bāo）状态中（zhōng）的基因表达变化（huà）。如果可以灵敏地检测这些胞嘧啶修饰（shì）模式，则可以鉴定（dìng）疾病（bìng）特（tè）异性生（shēng）物标（biāo）志物，用于早期（qī）的肿瘤（liú）检测，诊（zhěn）断和预（yù）后。
5hmC在癌（ái）细（xì）胞的差异化富集
高（gāo）通量测（cè）序是检测全基因组胞嘧啶修（xiū）饰模式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或（huò）替（tì）代方法已应用（yòng）于生（shēng）物标志（zhì）物研究【26-28】。组织和癌症特异性甲基（jī）化位点在跟踪来自循环血的来源组织中，表（biǎo）现出有（yǒu）希（xī）望的潜力。然而，5mC主要作（zuò）为人类基因组中高背（bèi）景水（shuǐ）平的（de）抑制性标记，并且其用亚硫酸氢盐处理的测序一直受到广（guǎng）泛的DNA降解。利用（yòng）羟甲基的存在，选择性（xìng）化学标记可应用于使（shǐ）用低水平（píng）的DNA以（yǐ）高灵敏度检测（cè）5hmC。在这里，何川等（děng）研究组建立（lì）了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显（xiǎn）示显示cfDNA的5hmC差（chà）异富（fù）集（jí），是（shì）实（shí）体瘤的优秀标记。
胰（yí）腺癌（ái）5hmC分布状况
癌（ái）症（zhèng）cfDNA的动（dòng）态在很大程（chéng）度上还（hái）不清楚。在简化的模型情况（kuàng）下，肿瘤组织的gDNA被释放到血浆（jiāng）中并且经历降解，达（dá）到与来自正（zhèng）常健康组织（zhī）的背景（jǐng）cfDNA类似的平衡（héng）。基因座（zuò）特（tè）异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主（zhǔ）要（yào）决定因素，具有组织特（tè）异（yì）性，然后癌症状态增（zēng）加额（é）外的变化（huà）层。这些组（zǔ）织（zhī），以及在较小的程度（dù）上肿瘤组织释放的DNA中的癌症特异性信号，略（luè）微（wēi）改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织（zhī）中释放（fàng）的（de）cfDNA越多，转移越大，给区（qū）分肿瘤来源的（de）生物（wù）学和临（lín）床变（biàn）化提供了更（gèng）大（dà）的能力（lì）。因此，整合来自不同组织类型的gDNA的（de）5hmC概况，以实现对（duì）癌症（zhèng）生物标志（zhì）物（wù）的疾（jí）病特异性的未来评估（gū），将是至关重要的。
胃癌中5hmC分布（bù）状况
此（cǐ）外，实体（tǐ）瘤由癌干细胞和癌细胞（bāo）组（zǔ）成，在（zài）由白细胞，间充质细胞和细胞外基质构成的微（wēi）环（huán）境（jìng）中（zhōng）。肿瘤进展（zhǎn）启动了以缺氧和血（xuè）管形（xíng）成为特征的局部环境的变化梯（tī）度。在生长的（de）肿瘤及其周围的细（xì）胞内（nèi），可能（néng）存在广泛的变异性（xìng），使得某些类型的细胞倾向于（yú）凋亡并将DNA释放（fàng）到循环中。
血浆cfDNA中观察（chá）到癌症相关5hmC变（biàn）化的（de）起源
何（hé）川等（děng）研究（jiū）组预计在血浆cfDNA中观察到（dào）的5hmC的癌症相关变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或周围的（de）不同组（zǔ）细胞贡（gòng）献（xiàn）的。肿（zhǒng）瘤相关组织的单（dān）细胞或细（xì）胞（bāo）类型特异性5hmC分析和使用适（shì）当的细（xì）胞类型标记物，将（jiāng）揭示这些（xiē）修饰的细胞（bāo）特异（yì）性的程度和分布，并进一步阐明有助于在血浆cfDNA中（zhōng）观察到（dào）癌症相关（guān）的5hmC变化。这是这个学科所要达（dá）到的意图，同时（shí）也是未来的发（fā）展方向（xiàng）。
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