何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进海马依赖（lài）性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使（shǐ）RNA上最普（pǔ）遍的内（nèi）部RNA修饰，通过m6A特异性结合（hé）蛋白调控修饰转录的目的和（hé）功能。在神经系统中，m6A数量丰富（fù），功能（néng）多（duō）样。在之前（qián）的研究中人们得知，m6A标记不同生理过程中协调降解（jiě）的mRNAs组，但（dàn）是，在体（tǐ）内m 6A和mRNA翻译的相关（guān）性仍然（rán）是未知的。
本文中，研究（jiū）人员发现，通过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马体神（shén）经元（yuán）刺激反（fǎn）应的转录的（de）蛋（dàn）白翻译（yì），从而促进（jìn）学（xué）习（xí）和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学（xué）习（xí）和记忆缺陷以（yǐ）及海马突触传（chuán）递（dì）受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的（de）再表（biǎo）达，可以（yǐ）修复行（háng）为和突触缺陷，而海马体上特（tè）异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码了（le）m6A甲基转移酶复合物中的（de）催化（huà）组分）则重现为海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位（wèi）点和m6A 结合（hé）位点确定了关键的（de）神经（jīng）元基因（yīn）。新（xīn）生蛋白标（biāo）记（jì）和海马体神经元（yuán）系绳（shéng）报告试验表明，YTHDF 1以神经元刺激（jī）依（yī）赖的方式（shì）促进蛋白（bái）质合成。总之，YTHDF 1有（yǒu）助于翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神经元刺激（jī）的反（fǎn）应，这一过程有助（zhù）于学习（xí）和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结（jié）构示意图。
研究证明，YTHDF 1的（de）缺失损害了海马体突触的（de）基（jī）础传递和LTP。YTHDF 1的（de）存在可以加速新（xīn）的蛋白质合成，这是突触可（kě）塑（sù）性和（hé）记忆形成的长期（qī）变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋白质合成减弱，导致突触强化效率较低，达（dá）到记（jì）忆（yì）形成阈值的可能性较低（dī）。m6A对（duì）翻译的促进作用可（kě）能（néng）是（shì）通过刺（cì）激诱导，如（rú）文中（zhōng）对YTHDF 1的作用（yòng），这可能代表（biǎo）RNA甲基（jī）化依赖的翻译（yì）调（diào）节的一个重要方面。
原文（wén）链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性（xìng）肿（zhǒng）瘤，通常与激活受体酪氨酸激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等。许多针对这些突变的酪氨酸激（jī）酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获（huò）得对（duì）TKIs的抵抗是成功治疗白（bái）血病的主要障（zhàng）碍（ài）。最常被引用的机制（zhì）是（shì）获得性药物抗性突（tū）变（biàn），其损害药物结合或绕过抑制的RTK信号传导。然（rán）而，这不足以揭示药物暴露（lù）后TKI耐药性的（de）出现（xiàn）相对（duì）迅速的情（qíng）况。在“药物假（jiǎ）期”之后，抗性表型（xíng）是可（kě）逆的。许多具有抗性（xìng）的患者（zhě）也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或（huò）已经（jīng）激活平行途径，涉（shè）及癌基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上（shàng），最近（jìn）的（de）研究结果（guǒ）已经（jīng）将获得性TKI耐药性与肿（zhǒng）瘤内的细胞异（yì）质性和表观基因组（zǔ）构型的动（dòng）态变异（yì）联系起来。据推测，异（yì）质性（xìng）肿瘤细（xì）胞群中不同的表观遗传（chuán）模（mó）式可（kě）以在细胞命运（yùn）决（jué）定基因的表达中产生多样性。通过药物选（xuǎn）择（zé）可以迅速发展。然而，TKI抗性（xìng）中（zhōng）关键表观遗传事件（jiàn）的描述远未完成（chéng）。
N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见（jiàn）的（de）上皮转录组修饰.14,15,16它（tā）由甲基转移酶复合物（如（rú）METTL3-METTL14）安装，可被去（qù）甲基（jī）化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽（suī）然任何特定m6A残基的确切作（zuò）用尚不清楚（chǔ），但21个丰富（fù）的证据支持m6A甲基化，一般来说（shuō），严格调节mRNA稳定性（xìng），剪接（jiē）和（hé）/或蛋（dàn）白质（zhì）翻译，从而影响基因表达。一致（zhì）地，沉（chén）默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物（wù））或FTO的敲低改变（biàn）m6A丰（fēng）度，重新（xīn）建模基因表达谱和/或转（zhuǎn）录物的（de）可变剪接模式。
尽管最近关于角色（sè）的工作m6A在各种生物学过程中的作用，m6A甲基化（huà）是否以及如（rú）何调节TKI选（xuǎn）择下（xià）的细（xì）胞命（mìng）运决定仍（réng）然（rán）未知（zhī）。我们假设，暴（bào）露于TKI后，m6A甲基（jī）化的（de）可逆性质使（shǐ）得携带（dài）m6A位点的一组增殖/抗凋亡（wáng）癌基因上调（diào），从而帮助细胞（bāo）亚群逃避TKI介（jiè）导的杀伤。为了（le）测试这（zhè）一点，我们（men）模拟并表征了不同白血病模（mó）型中（zhōng）的TKI抗性（xìng），并直接在白血病细胞（bāo）的转录组中定位m6A。我们的研（yán）究结果表明，内（nèi）在和诱（yòu）导型FTO-m6A轴作为表征白血病细胞异质性的新标记，以及白（bái）血病（bìng）细胞产生TKI抗性表型（xíng）的（de）广泛防御机（jī）制。我（wǒ）们的发现确定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得（dé）性TKI耐药性（xìng）的（de）可行性。
研究人员的研究结（jié）果（guǒ）显示在酪氨酸激酶（méi）抑制剂（TKI）治疗期间开发（fā）抗性表型取决（jué）于白血病细胞中FTO过（guò）表达（dá）导致的m6A减少。这种失调的（de）FTO-m6A轴预先存在于幼稚细（xì）胞群中，这（zhè）些细胞群具有遗传同（tóng）质性，并且（qiě）响（xiǎng）应TKI处理是可诱导/可逆的。具（jù）有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的细胞在（zài）小鼠中表（biǎo）现出更高的TKI耐受（shòu）性和（hé）更高（gāo）的生长速率。通（tōng）过FTO失（shī）活（huó）的m6A甲基化（huà）的遗传或药理学恢（huī）复使得对TKI敏（mǐn）感的抗性细胞。
从机制上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强了携带m6A的（de）增殖/存活（huó）转录物的mRNA稳定（dìng）性，并随后（hòu）导（dǎo）致（zhì）蛋白质合成增加。我们的研究（jiū）结果确定了m6A甲基（jī）化在调节（jiē）细胞命运（yùn）决定中的新功能（néng），并证明动态m6A甲基化组是可逆（nì）TKI耐受状态的（de）额外表（biǎo）观遗（yí）传驱动因子，为癌症（zhèng）中（zhōng）的耐药性（xìng）提供了机制典（diǎn）型范（fàn）例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物的（de）皮（pí）质（zhì）神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移（yí）酶复合物催化产生的N6-甲基（jī）腺（xiàn）苷（m6A）是（shì）最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否（fǒu）调节哺乳动物的大脑发育是未知（zhī）的。在（zài）这里，我们显示胚胎（tāi）小鼠脑中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺失，延长（zhǎng）了神经胶质细胞的细胞周期（qī），并将皮质神经发生延（yán）伸到（dào）出生后阶段；通过Mettl3敲（qiāo）除，也得到了类（lèi）似的现象。胚胎小（xiǎo）鼠皮层的m6A测序（xù）显示，m6A主要富集（jí）在转录因子，神经发生，细（xì）胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标记（jì）促进其（qí）衰老（lǎo）。进一步的分析发现皮质神（shén）经干细胞（bāo）中以前未被认可（kě）的转录模式中，m6A信号也调节前脑（nǎo）组织中的（de）人皮质神经发生（shēng）。小鼠与人类皮质神经（jīng）发生之间的m6A-mRNA全基（jī）因组的比较，揭示了人特异性m6A标记的转录本与脑（nǎo）障碍风险基（jī）因相关。
亮点
m 6 A缺失（shī），导致（zhì）皮质神经原（yuán）始细胞的细胞（bāo）周期延长；
经过比较小（xiǎo）鼠及人类的（de）m 6 A图谱，呈现出保守及（jí）独（dú）特性；
m 6 A促进标记的神经发生相关的转录本被延迟降解；
转（zhuǎn）录（lù）本的提（tí）前印记（jì）对于神经元的发（fā）生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞（bāo）核和细（xì）胞（bāo）质中介导（dǎo）的（de）差异m6A，m6Am和m1A去甲基化（huà）
已经提出脂肪（fáng）量和肥胖（pàng）相关蛋白（bái）（FTO）通（tōng）过全基因组关（guān）联研（yán）究（GWAS）与人类肥胖（pàng）相（xiàng）关（guān）联。已显（xiǎn）示FTO的（de）遗（yí）传变异与食（shí）物摄入增加有（yǒu）关，而FTO中（zhōng）的功能丧失突（tū）变导致严（yán）重的生长迟缓和CNS缺陷。
由（yóu）于这（zhè）些有趣的表型（xíng），已经广泛（fàn）致力于鉴定底物和（hé）理解FTO的生物学功能。FTO被（bèi）鉴定（dìng）为第一种RNA去甲基化酶（méi），其在体外和（hé）细胞中催化mRNA中N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富（fù）的内部修饰（shì）。已（yǐ）知m6Am的m6A部分是（shì）FTO的体外底物，最（zuì）近的（de）研究表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽（mào）和microRNA介导的（de）mRNA降解来稳定mRNA。然而（ér），FTO去除m6Am的功（gōng）能相关性（xìng）尚（shàng）未得到（dào）充（chōng）分探（tàn）索。
在该项研究（jiū）组中，何川研（yán）究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸（suān）化（huà）RNA中有效地去甲基（jī）化m6A和m6Am。何川研究组发现细（xì）胞（bāo）核和细（xì）胞质中（zhōng）的FTO定位在细胞类型之间变化，并（bìng）且FTO在细胞核和细胞质中具有不同的底物库。何川（chuān）研究组进（jìn）一步鉴定了FTO的其他RNA底物，包括tRNA中（zhōng）的N1-甲基腺（xiàn）苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部和帽（mào）m6Am。该研（yán）究（jiū）提供了迄（qì）今为止（zhǐ）FTO介导的RNA去甲（jiǎ）基化的最全面（miàn）的景观。它（tā）揭示（shì）了（le）由FTO介导的核（hé）与细胞质去甲基化所赋予的先前（qián）未被认可的空间（jiān）调节，其对靶RNA发挥不（bú）同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜（mó）癌的致癌机制
N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是人类最普遍的信使RNA修饰形式。这种修改是可逆的，其生物学效应主要是通（tōng）过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白来介导的。所谓的“写入”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移（yí）酶，还包括（kuò）其他调（diào）控因子亚单元，作用是催（cuī）化（huà）m6mRNA甲基化。至少有两种橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介（jiè）导了甲基（jī）化的逆反应。m6甲（jiǎ）基化的转（zhuǎn）录（lù）被读取（qǔ）器（qì）蛋白（bái）质锁识别，该（gāi）蛋白（bái）可以（yǐ）调节mRNA前处（chù）理、翻译和退（tuì）化。在哺乳动物中，m6A依赖的（de）mRNA调（diào）节是必不（bú）可少（shǎo）的（de）。m6A甲基化的缺陷（xiàn）影响很多的生物过程。特别（bié）的（de）是，m6A mRNA甲基化通过影响细（xì）胞分化过（guò）程中mRNA的转换而调节（jiē）干细胞（bāo）的自我（wǒ）更新和分化，并在胚胎发（fā）育过程中（zhōng）对（duì）转（zhuǎn）录组的转换起重（chóng）要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响（xiǎng）多种（zhǒng）癌症发生和发（fā）展的途径。
m6mRNA甲基化（huà）对干细胞和（hé）癌细胞生（shēng）长（zhǎng）和增殖有（yǒu）着重要影响。不过，m6A甲（jiǎ）基化如何影响细（xì）胞生长，哪些基（jī）础途径和机制（zhì）介（jiè）导这些（xiē）变化仍未完全阐明。本（běn）文研究子宫内膜癌中的这个问题，其（qí）中测序研究发现了m6A甲基转移酶亚基（jī）METTL 14的频繁（fán）突变。研究人员发（fā）现与（yǔ）对应的正常子宫内膜相比，约（yuē）有（yǒu）70%的（de）子（zǐ）宫（gōng）内膜肿瘤细胞中m6A甲基化有减少（shǎo）的趋势。这些减少的m6A甲基化可能是由METTL 14的突变或（huò）降低METTL 3甲基转移酶的表（biǎo）达。通（tōng）过METTL 14突变或（huò）METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内（nèi）膜癌细胞中的水平，可促进体外和活体细胞增（zēng）殖和致瘤性。子宫内膜癌患者肿瘤和细（xì）胞系的（de）m6A -seq特征显示m6A mRNA甲基（jī）化可以通过（guò）改变影响AKT信号通（tōng）路的关键酶（méi）的表达来促进细胞增殖。抑制AKT活（huó）化可（kě）以逆转m6A甲（jiǎ）基化（huà）减少引（yǐn）起的增殖增（zēng）加。这些（xiē）结（jié）果共同表明了m6A mRNA甲基化为子（zǐ）宫内膜癌的致癌（ái）机制，m6A甲基（jī）化可以作为AKT信号调节因子。
正（zhèng）常子宫内膜（左）和（hé）子宫内膜癌（右）
这些发（fā）现（xiàn）可能适用于子宫内膜癌以外由AKT信（xìn）号增强（qiáng）所导致的其他癌症。其他（tā）类型可以通过AKT激活的（de）肿瘤（liú）可以利（lì）用（yòng）异常的RNA甲基化来（lái）获（huò）得生存（cún）和生长优势。事实上，也有（yǒu）其他研究观（guān）察到干细胞和癌（ái）细胞的（de）增殖随着m6A甲基化的减少（shǎo）而增（zēng）加。当这篇论文被（bèi）审查时（shí），据（jù）报道，m6A甲基化会（huì）影响AML中（zhōng）AKT的活性，以及肾细（xì）胞癌30T细（xì）胞分化。虽然本文的结（jié）果表明m6A甲（jiǎ）基化促进（jìn）子宫内膜肿瘤发生，其他癌（ái）症也与METTL 3高表达和（hé）m6A甲基化增加有（yǒu）关（guān），也（yě）可能（néng）涉及不同的（de）机制。然而，我们的结果表（biǎo）明（míng），通过m6A甲基（jī）化调节AKT的活性，可能是一种影响（xiǎng）一系列其他生物过（guò）程的一般生长控制机制，这将是（shì）未来（lái）探索（suǒ）的一（yī）个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化（huà）和小鼠胚胎干细胞自我更新
基（jī）因表达调控是生命活动的核心事件之一。RNA化（huà）学修饰（shì）是（shì）基因表达调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细菌、单细胞生物和酵母等多个物（wù）种中（zhōng），是真核生物mRNA上发生最为广泛的内部（bù）化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定（dìng）性（xìng）、剪接加工（gōng）、转（zhuǎn）运以及翻译等一系（xì）列mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运决（jué）定发挥重要作用。越（yuè）来越多的科（kē）学（xué）证据显示mRNA m6A修（xiū）饰（shì）在细胞分化、生（shēng）物个（gè）体（tǐ）发育及癌症疾病发（fā）生等一系列生（shēng）命过程（chéng）中具有重要作（zuò）用，成（chéng）为（wéi）近年来表（biǎo）观转录组学的研究热（rè）点之一（yī）。
Zc3h13调节（jiē）mESCs中的mRNA m6A
哺乳（rǔ）动物（wù）细（xì）胞中约25%的mRNA有m6A修饰，围（wéi）绕该修饰的甲基转移酶复（fù）合物、去甲基转移酶和识别蛋白（bái）的研（yán）究较多，但是参与该修饰的调（diào）控蛋（dàn）白以及该修饰的位点（diǎn）特异（yì）性调控机制（zhì）依然不完全（quán）清楚。在该论文中（zhōng），研究者报道了Zc3h13是一（yī）个（gè）调控RNA m6A修饰的新成员。研究发现，在小（xiǎo）鼠胚（pēi）胎干细胞（bāo）中抑制Zc3h13表达导致（zhì）mRNA m6A水平显著（zhe）降低，且这（zhè）些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编（biān）码区域（yù）。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有（yǒu）报道（dào）显示Zc3h13存在（zài）于一（yī）个（gè）进（jìn）化上保守（shǒu）的（de）复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之（zhī）中（zhōng）。研究者在探讨Zc3h13对m6A调控的分（fèn）子机制研究中发（fā）现（xiàn）Zc3h13对m6A的调节是通过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发生作用的（de）。抑制（zhì）Zc3h13表达导致复合（hé）物成（chéng）员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细（xì）胞核向细胞质的转移，同（tóng）时伴随（suí）甲基转移（yí）酶Mettl3和Mettl14蛋白（bái）核内组分（fèn）的减少，从（cóng）而抑（yì）制（zhì）m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意思的是，在细胞中敲（qiāo）低（dī）WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响，这提示了（le）Zc3h13在该复合物的（de）细胞定位中具有独特的作（zuò）用；同时，也为揭示（shì）m6A 修饰的特异（yì）调（diào）控机制提（tí）供了（le）线索。此外，研究（jiū）者（zhě）还（hái）发现敲低（dī）Zc3h13会（huì）损（sǔn）害小鼠（shǔ）胚（pēi）胎干（gàn）细胞的自（zì）我更（gèng）新潜能并促进细（xì）胞的分化，为m6A途（tú）径调节小鼠胚胎（tāi）干（gàn）细胞的多潜能性提（tí）供了进一步的证据和线索。
文（wén）章模型
复旦（dàn）大学刁（diāo）建（jiàn）波副研究员、施扬教授、石雨江教授和芝加哥大学何（hé）川教授为论（lùn）文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士（shì）研究生温菁（jīng）、吕瑞途和（hé）博士（shì）后马红辉为论文的共同第一作（zuò）者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的特征是（shì）人类癌症的诊断生物标志物
DNA修饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和（hé）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知（zhī）影响哺乳动物基因表达的表观遗传学标记。鉴于它（tā）们（men）在人类（lèi）基因组中的（de）广泛分（fèn）布特性，与基因（yīn）表达密切相关和高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可以作为癌症诊断（duàn）的理想生物标志物。利用高度（dù）敏（mǐn）感和选择性的（de）化学（xué）标记技术，何（hé）川等人在这里收集了最近诊断患有结直肠癌，胃癌，胰（yí）腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者（zhě）和来自90个健康（kāng）个体的正（zhèng）常组织样品，进行对循（xún）环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲（jiǎ）基化过程
发现（xiàn）5hmC主要分（fèn）布（bù）在转录（lù）活性区域，与（yǔ）开放的染（rǎn）色质和活（huó）性组蛋白修饰相一致（zhì）。在cfDNA中鉴定出可靠的癌症相关的5hmC标签，这是（shì）特定癌症（zhèng）类型的特征。基于5hmC的循环cfDNA生物标（biāo）志物对结肠直肠癌和（hé）胃癌具有高度预测性，优于常（cháng）规生（shēng）物标志物，与来自（zì）组织（zhī）活检的5hmC生物标（biāo）志物相当（dāng）。因此，这（zhè）种新的策略可以导致（zhì）从血液（yè）样（yàng）本的分析中发展有（yǒu）效的（de），微创的癌症（zhèng）诊断和预后方法。
癌细（xì）胞释放DNA到血液
胞嘧（mì）啶甲基化（形成5-甲基（jī）胞嘧啶，5mC）是影响基（jī）因表达的（de）公认的（de）表观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳（rǔ）动物发育和细胞分化以及癌（ái）症发（fā）生（shēng），进展和治疗（liáo）反应过（guò）程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因组中的活性（xìng）去甲（jiǎ）基（jī）化是（shì）由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧（mì）啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以及进一步（bù）转化为5-甲酰（xiān）基（jī）胞（bāo）嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双（shuāng）加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不（bú）仅标（biāo）志（zhì）着活跃（yuè）的去甲基（jī）化，而且还是（shì）一个相对稳定的DNA标记（jì），具有不同的表观遗传（chuán）角（jiǎo）色【2,10-15】。 5hmC在各（gè）种哺（bǔ）乳动物细胞（bāo）和组织（zhī）中最近的全基因组测序（xù）图谱（pǔ）支持其（qí）作为基因表达的标记（jì）的作用【16-21】;它（tā）在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的（de）变化（huà）与基因（yīn）表（biǎo）达水（shuǐ）平的变化相关【22,23】。
高通量测序
来（lái）自循（xún）环血液中不同组织（zhī）的无细胞DNA（cfDNA）的（de）发现对临床具有（yǒu）革（gé）命（mìng）性的潜在应用（yòng）【24】。基（jī）于液体活检（jiǎn）的生物标志物和检测工具与（yǔ）现有的诊断和预后方法相比具有（yǒu）显著的优势，包括微（wēi）创。因此，他（tā）们具有成本效益的潜力，可以（yǐ）促进更高的患者依从性和临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症的（de）cfDNA中，检测5hmC的生物标志物
肿瘤（liú）相（xiàng）关的cfDNA体细胞突变已经显示与肿瘤组织共享，尽管（guǎn）低的突变（biàn）频率和缺乏（fá）来源组织的信息阻碍了（le）检测的敏感性。 5mC和5hmC来自液体活组（zǔ）织检查的cfDNA可以作为平行（háng）或（huò）更有价值（zhí）的生物标志物，用于人（rén）类疾（jí）病的非侵入（rù）性诊断和（hé）预后，因为（wéi）它（tā）们概括了相关细胞（bāo）状态（tài）中的基因表达变化。如果可以灵敏地检（jiǎn）测这些胞嘧啶修（xiū）饰模式（shì），则可（kě）以鉴定疾病特异（yì）性生物标志物，用于早（zǎo）期的肿（zhǒng）瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细（xì）胞（bāo）的差异化富集
高（gāo）通量测序是（shì）检测全基因组胞嘧啶修饰模式的理想平台（tái）。全基因（yīn）组亚硫酸氢盐测序（xù）或替代方法已应用于生物标志物研（yán）究【26-28】。组织和癌症（zhèng）特异性甲基（jī）化位点在跟踪来自循（xún）环血的来源组织中，表现出有希（xī）望的潜力。然而，5mC主要作为人类基（jī）因组中高（gāo）背景水（shuǐ）平的（de）抑制性（xìng）标记（jì），并（bìng）且其（qí）用（yòng）亚（yà）硫（liú）酸氢盐（yán）处理的测序一直（zhí）受到广泛的DNA降解（jiě）。利用羟甲基（jī）的存（cún）在，选择性化学标记可应用于使用（yòng）低水平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组建（jiàn）立了（le）5hmC临（lín）床（chuáng）诊（zhěn）断（duàn）技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显示cfDNA的5hmC差（chà）异富集，是实体瘤的优秀标记。
胰腺癌5hmC分布（bù）状况
癌症cfDNA的（de）动态在很大程度（dù）上还不清楚。在简化的模型（xíng）情况下（xià），肿瘤组织的gDNA被释放到血浆中并（bìng）且经历（lì）降解，达到与来自正常健（jiàn）康组织（zhī）的背景cfDNA类似的平衡（héng）。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主要决定（dìng）因素，具有组织（zhī）特（tè）异（yì）性，然后癌症状态增加额外的变化层。这（zhè）些组织，以及在较小（xiǎo）的程度上肿瘤组织（zhī）释放（fàng）的DNA中的（de）癌症特异性信号，略微改变背景（jǐng）血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰谱。从肿（zhǒng）瘤组织中释放的cfDNA越多，转移越大，给区分肿瘤来源的生（shēng）物学和临床变化提供了更大的能力（lì）。因此，整（zhěng）合来自不（bú）同组织类型的（de）gDNA的5hmC概况，以实现（xiàn）对癌症生物标（biāo）志物的疾（jí）病特异性的未来（lái）评估（gū），将是至关（guān）重要的。
胃（wèi）癌中5hmC分布状（zhuàng）况
此外，实（shí）体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在（zài）由白细胞，间充质（zhì）细胞（bāo）和细胞外基质构成的微环境（jìng）中。肿瘤进展启动了以缺氧和血管形成为（wéi）特征（zhēng）的局（jú）部环境的变（biàn）化梯度。在生（shēng）长的肿瘤及其周围的（de）细（xì）胞（bāo）内，可能（néng）存在广泛的变异性，使得某（mǒu）些类型的细胞倾向于凋（diāo）亡并（bìng）将DNA释（shì）放到循环（huán）中。
血浆cfDNA中观察（chá）到癌（ái）症相关（guān）5hmC变化的起源（yuán）
何川等研究组预（yù）计在（zài）血浆cfDNA中观察到（dào）的5hmC的癌症相关变化是（shì）由肿瘤（liú）组织内或周围（wéi）的（de）不（bú）同组细胞贡献的。肿瘤相（xiàng）关组织的单细（xì）胞或细（xì）胞类（lèi）型特异（yì）性5hmC分析和（hé）使用（yòng）适（shì）当的细（xì）胞（bāo）类型标（biāo）记（jì）物，将揭示（shì）这些（xiē）修饰（shì）的细胞（bāo）特（tè）异性的（de）程度和分（fèn）布，并进一步阐明（míng）有助于在血（xuè）浆cfDNA中观察到癌（ái）症相关的5hmC变化。这是这个学科所要达（dá）到的意（yì）图，同时也（yě）是未来（lái）的（de）发展方向。
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